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2013年执业药师西药师药剂学考点——片剂制备中可能发生的问题(1)

2013-04-04 
片剂制备中可能发生的问题

   (一)裂片
   片剂发生裂开的现象叫做裂片,如果裂开的位置发生在药片的顶部(或底部),习惯上称为顶裂,它是裂片的一种常见形式。压力分布的不均匀以及由此而带来的弹性复原率的不同,是造成裂片的主要原因。经验表明:压制成的片剂由模孔中推出后,一般不能放回到原模孔中,因为它已经发生了径向的和轴向的弹性复原,这种弹性复原与所受到的压力大小成正比,压力越大,弹性复原率越大。以单冲压片机为例,直接受到上冲加压的上层颗粒将压力向下传递,但是这些颗粒状固体物料对压力的传递与液体对压力的传递是不相同的,它既受到颗粒之间的摩擦阻力,又受到模孔壁与颗粒之间的摩擦阻力,造成不可避免的压力损失,所以从上至下,颗粒所受压力逐渐减弱。这种从上至下压力分布不均匀的现象,使成型后的片剂在上、中、下的不同部位潜藏了不同的弹性复原能力,其中上层所受的压力最大,所以具有最大的弹性复原率,再加上片剂的上部首先移出模孔,脱离了模孔的束缚,因此,在弹性复原率最大的上表面极易发生弹性复原而出现顶裂现象。用旋转式压片机压片时,片剂的上、下两个表面受压较大(相对于中层、中上层或中下层输言),因此也会发生顶裂。
   由此可见,解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的辅料,从整体上降低物料的弹性复原率。另外,颗粒中细粉太多、颗粒过干、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。
   (二)松片
   片剂硬度不够,稍加触动即散碎的现象称为松片。前面所讨论的影响片剂成型的因素,都直接决定了片剂的硬度,亦即决定了片剂是否会松片,这里不再赘述。
   (三)黏冲
   片剂的表面被冲头黏去一薄层或一小部分,造成片面粗糙不平或有凹痕的现象,一般即为黏冲;若片剂的边缘粗糙或有缺痕,则可相应地称为黏模。造成黏冲或黏模的主要原因有:颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等,应根据实际情况,确定原因加以解决。
   (四)片重差异超限
   即片剂的重量超出药典规定的片重差异允许范围,产生的原因及解决办法是:①颗粒流动性不好,流入模孔的颗粒量时多时少,引起片重差异过大,应重新制粒或加入较好的助流剂如微粉硅胶等,改善颗粒流动性,②颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊,致使流入模孔内的物料时重时轻,应除去过多的细粉或重新制粒,③加料斗内的颗粒时多时少,造成加料的重量波动也会引起片重差异超限,所以应保持加料斗内始终有1/3量以上的颗粒,④冲头与模孔吻合性不好,例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉,致使下冲发生“涩冲”现象,必然造成物料填充不足,对此应更换冲头、模圈。
   (五)崩解迟缓
   除了缓释、控释等特殊片剂以外,一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解。因此,我国药典规定了崩解时限检查的具体方法,并根据国内的实际生产状况,对普通口服片剂、包衣片剂以及肠溶衣片剂规定了不同的崩解时限。若某一品种超出了这一限度,即称为崩解超限或崩解迟缓。要对这一问题加以解决,必须对崩解的机理及其影响因素有所了解。
   1.崩解机理简介片剂的崩解机理比较复杂,下述前三种崩解机理比较容易理解:①有些片剂中含有较多的可溶性成份,遇水后,这些可溶性成份迅速溶解,形成很多溶蚀性孔洞,致使片剂难以继续维持其片状形式而蚀解溃碎;②有些片剂之所以能固结成片状,与其中的可溶性成份在颗粒间形成“固体桥”有关,当水分透入片剂后,这些“固体桥”溶解,结合力消失,片剂作为一个整体就难以继续存在,从而发生崩解;③有些片剂中含有遇水可产生气体的物质,例如泡腾片中含有的碳酸氢钠与枸橼酸,遇水后产生二氧化碳气体造成片剂的崩解。
   对多数片剂而言,均需另外加入干淀粉等崩解剂才能发生崩解,LowenthalW.曾对这一问题做过较全面的综述,这里简介如下两种机理:①吸水膨胀崩解剂在干燥状态时具有吸水性,当水分透入片剂中的毛细管网络(即纵横分布的孔隙)时,这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀,使片剂的结合力被瓦解,从而发生崩解现象。例如于淀粉的吸水膨胀率为78%左右,而低取代羟丙基纤维素(L—HPC)的吸水膨胀率为500%~700%,如此大的体积膨胀,足以克服片剂的结合力而使其崩解;②湿润热片剂吸水后,其中的成分被湿润产生湿润热,这种湿润热使片剂中的空气膨胀,从而造成片剂的崩解。然而,此机理并未阐明崩解剂在崩解中所起的作用,所以尚未得到普遍的认同。
   综上所述,崩解的机理比较复杂,尚需作进一步的研究,上述各种崩解机理,都有其不够完善之处,除泡腾崩解以外,崩解过程虚该是上述各种崩解机理的综合作用的结果。在此基础上,讨论影响崩解的因素,将对提高片剂的质量具有一定的指导意义。
   2.影响崩解的因素水分的透入是片剂崩解的首要条件,而水分透人的快慢与片剂内部的孔隙状态有关:尽管片剂的外观为一压实的片状物,但实际上它却是一个多孔体,在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络,它们曲折回转、互相交错,有封闭型的,也有开放型的。
   (六)溶出超限
   片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物,即为溶出超限或称为溶出度不合格,这将使片剂难以发挥其应有的疗效。因为片剂口服后,必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程,其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。
   此式表明,药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度常数k、药物粒子的表面积S、药物的溶解度Cs成正比。故而可采取以下一些的方法来加以改善药物的溶出速度(当然,上述能够促使崩解加快的因素,一般也能加快溶出,但是,对于许多难溶性药物来说,这种溶出加快的幅度不会很大):
   (1)可采用药物微粉化的方法:用来增加表面积S,从而加快药物的溶出速度。
   (2)制备研磨混合物:疏水性药物单独粉碎时,随着粒径的减小,表面自由能增大,粒子易发生重新聚集的现象,粉碎的实际效率不高,与此同时,这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大,会使片剂的疏水性增强,不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药物与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物,则药物与辅料的粒径都可以降低到很小,又由于辅料的量多,所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子,这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集,使其稳定地存在于混合物中;当水溶性辅料溶解时,细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质,所以溶解(出)速度大大加快。例如,将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片,溶出速度大大加快。
   (3)制成固体分散物:将难溶性药物制成固体分散物,使药物以分子或离子形式分散在易溶性的高分子载体中是改善溶出速度的有效方法,例如,用吲哚美辛与PEG6000(1:9)制成固体分散物后,再加入适宜辅料压片,其溶出度可得到很大的改善。
   (4)吸附于“载体”后压片:将难溶性药物溶于能与水混溶的无毒溶剂(如PEG400)中,然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附,最后制成片剂。由于药物以分子的状态吸附于硅胶,所以在接触到溶出介质或胃肠液时,很容易溶解,因此大大加快了药物的溶出速度。
   关于药物的理化性质如溶解度、晶型、粒度等对溶出的影响,已在生物药剂学中阐述,这里不再重复。

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