有机磷酸脂类(organophosphate)与胆碱酯酶结合后,时间稍久,胆碱酯酶即难以恢复,故称难逆性抗胆碱酯酶药,毒性很强。主要用作农业杀虫剂,有的可用作环境卫生杀虫剂,如敌百虫(dipterex)、乐果(rogor)、马拉硫磷(malathion)、敌敌畏(DDVP)和内吸磷(E1059)等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷(isoflurophate)等发挥缩瞳作用。
【化学】 有机磷酸酯类的基本化学结构见图7-3,R和R′多是烷基,如CH3、C2H5、C3H7等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或卤素等。
【毒性作用机制】有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似,只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性,而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的,因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合,生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶(见图7-3)。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力,造成乙酰胆碱在体内大量积聚,引起一系列中毒症状。若不及时抢救,酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂,生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药,也不能恢复酶的活性,必须等特新生的胆碱酯酶出现,才有水解乙酰胆碱的能力,此一恢复过程需15~30天。因此一旦中毒,必须迅速抢救,而且要持续进行。
【体内过程及中毒途径】有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。经胃肠道吸收中毒的多由误食农药而引起。许多有机磷酸酯类容易挥发,因此也易吸入中毒。皮肤沾染了一定量的有机磷酸酯类时,也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身,以肝浓度最高,大部分经肾排泄,一般不易蓄积。
【急性毒性】本类药物阻扰乙酰胆碱的消除,而乙酰胆碱的作用又极其广泛,故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主,中度者可同时有M样症状和N样症状,严重中毒者除外周M样和N样症状外,还出现中枢神经系统症状。